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深度学习筛选出高效安全的抗衰老药物:让我们更接近长生不老

释放双眼,带上耳机,听听看~!
最新研究利用深度学习筛选出了高效安全的抗衰老药物,为延缓衰老提供了新的可能性。文章介绍了研究方法和实验结果,以及对抗衰老药物的希望。

内容一览:从光鲜亮丽的明星,到素装淡裹的普通人,大家都会无可避免地老去,经历形容的变化与身体机能的退化。正因为此,人们也在努力寻找延缓衰老的秘方。然而,现有的抗衰老药物总伴有一些副作用。近期,在深度学习的帮助下,《Nature
Aging》上发表的一篇研究成果筛选出了高效安全的抗衰老药物,或许能让我们距离「长生不老」更进一步。

关键词:计算模型 机器学习 衰老

作者|雪菜
编辑|三羊

本文首发于 HyperAI 超神经微信公众平台~

乔纳森·斯威夫特曾说「每个人都希望能够长寿,但没有人喜欢自己变老」。然而,《Nature Medicine》上的一项研究显示,在 34 岁、60 岁和 78 岁 3 个时间节点,人体内衰老相关疾病的基因表达会上调,导致人体「断崖式衰老」。这也就意味着,人体的衰老也许比我们认为的来得更早更快。 如何永葆青春,又一次成为了焦点话题。

近年来,有实验表明,通过抗衰老药物清除生物体内的衰老细胞 (Snc),可以改善由细胞衰老导致的病理生理性结果, 甚至延长小鼠的寿命。然而,这些药物又存在一系列副作用, 包括减缓伤口愈合,导致肺部和血管周围细胞纤维化等,其功效与安全性难以两全。

为此,来自麻省理工学院 (MIT) 的 Felix Wong 等人,通过深度学习的方式,利用图神经网络,从数十万种化合物中筛选出了安全高效的抗衰老成分, 并在小鼠身上验证了其药效与安全性。其研究成果于 2023 年 5 月发表在《Nature Aging》上,标题为「Discovering small-molecule senolytics with deep neural networks」。
深度学习筛选出高效安全的抗衰老药物:让我们更接近长生不老

研究成果已发表于《Nature Aging》期刊

论文地址:

www.nature.com/articles/s4…

实验概述

研究者们首先从现有的部分药物中筛选出了具有抗衰老功效的药物,作为深度学习的训练数据,并提出了衡量其药效和安全性的指标。随后,基于 Chemprop 模型(一种消息传播图神经网络模型),他们筛选出了高效安全的抗衰老药物。 进一步筛选后,得到 3 种化合物,并围绕抗衰老特性和生物安全性,与传统的抗衰老药物进行了对比验证。

数据集

本研究数据集包括两部分:Broad 研究所药物再利用中心收录的 5,819 种药物,及 Broad 研究所收录的 799,140 种化合物。

实验过程

本实验主要包括 3 个步骤:

1、从美国 FDA 审批通过及正在进行临床试验的 2,352 种药物中,筛选出有抗衰老功效的药物,作为模型的训练集;

2、通过 Chemprop 模型,筛选抗衰老药物;

3、将筛选出的 3 种代表化合物,与传统的抗衰老药物 ABT-737 进行对比,验证其抗衰老特性及生物安全性。

筛选过程

抗衰老药物需要满足以下 3 个指标:

1、药物处理后正常细胞的相对活性>0.7

2、衰老细胞的相对活性<0.5

3、衰老细胞与正常细胞的活性之比<0.7

基于这 3 个标准,研究者首先从 FDA 审批通过及正在进行临床试验的药物中,筛选出了 45 种具有抗衰老特性的药物,作为 Chemprop 模型训练集。

Chemprop 模型展现出了极高的药物选择性,其精确率-召回率曲线 (PR 曲线) 下的面积 (AUC) 为 0.24,较随机模型 (0.019) 有了显著提高,较随机森林模型 (0.15) 也有提高。

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图 1:Chemprop 模型训练中的 PR 曲线

蓝线为 Chemprop 模型的结果,黑线为人工筛选的结果

95% 置信度区间:0.138-0.339

鉴于 Chemprop 模型出色的表现,科研人员利用 Chemprop 对数据集中的化合物进行了筛选。其中,Broad 研究所的药物再利用中心收录的药物中,有 284 种预测值高于 0.1。Broad 研究所收录的化合物中,有 2,537 种化合物预测值 (PS) 高于 0.4,还有 3,838 种药物预测值极低, 为无抗衰老特性的药物。

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图 2:Chemprop 的抗衰老化合物筛选结果

绿色:Broad 药物再利用中心中,可能具有抗衰老特性的药物 (PS>0.1);

黑色:Broad 研究所收录的,可能具有抗衰老特性的化合物 (PS>0.4);

黄色:后期验证确有抗衰老特性的化合物;

紫色:预测没有抗衰老特性的化合物;

红色:训练数据中有抗衰老特性的化合物;

蓝色:训练数据中没有抗衰老特性的化合物。

基于化学结构和药代动力学特性,研究团队对这些化合物进行进一步的筛选。首先,泛筛选干扰化合物 (PAINS) 和不利于药代动力的化学物被去除。 随后,他们挑选了 216 种谷本系数 (Tanimoto similarity) 小于 0.5 的化合物,与已知的抗衰老药物进行结构上的区分。同时,他们还选出了 50 种没有抗衰老特性的药物,作为负对照。最后,研究者通过化学手段,验证了这 266 种化合物的抗衰老特性。

216 种得分较高的化合物中,有 25 种在实验中展现出了抗衰老特性。Chemprop 模型的正预测率为 11.6%,高于人工筛选的 1.9%。 而 50 个负对照化合物均没有抗衰老特性,说明 Chemprop 模型在负预测中表现优异。

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图 3:Chemprop 的预测正确率

对比验证

在得到目标化合物后,研究者们将其与现有的抗衰老药物进行了对比。首先用依托泊苷 (Etoposide) 处理过的人肺成纤维细胞 (IMR-90) 构建了衰老细胞模型,随后用筛选出的 BRD-K20733377、BRD-K56819078 及 BRD-K44839765 分别对细胞进行处理,并与传统的 ABT-737 药物进行对比。

结果中我们可以看到,图神经网络筛选出的化合物对衰老细胞有着良好的清除效果,同时没有影响到正常细胞的生长,有着较强的选择性。 相反,ABT-737 在清除衰老细胞的同时,也杀死了一部分正常细胞,副作用较强。

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图 4:筛选出的化合物与传统药物的药效对比

灰色:对照组的正常细胞;

蓝色:依托泊苷处理后得到的衰老细胞。

随后,研究者用传代初期和传代晚期的 IMR-90 细胞进行了复制性衰老实验,得到了相似的结果。进一步的,他们进行了溶血实验,以测试这些药物的生物毒性。结果显示,即使药物剂量达到正常用量的 10 倍 (100 μM),血液中也几乎没有检测出因红细胞死亡释放出的血红蛋白,证明了其生物安全性。

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图 5:筛选出的化合物与传统药物的溶血实验

细胞破膜剂 Triton X-100 作为对照组

基于上述结果,研究者用细胞选择性最强的 BRD-K56819078 在 C57BL/6J 小鼠身上进行了活体实验。药物注射 14 天后,取小鼠的肾脏细胞,观察其衰老相关的 β-半乳糖苷酶 (SA-β-gal) 的含量及相关 mRNA 的表达。

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图 6:小鼠肾脏细胞的衰老指标

灰色为对照组,红色为实验组

a:SA-β-gal 含量;

b:衰老相关 mRNA 的表达量

结果显示,SA-β-gal 的含量和 mRNA 的表达量都有下调,说明 BRD-K56819078 有效地清除了小鼠体内的衰老细胞。在经历层层筛选后,Chemprop 模型最终得到了高效安全的抗衰老药物。

Chemprop 模型:药物开发好帮手

Chemprop 模型是一种基于图神经网络 (GNN) 的深度学习模型。它具有 5 层、1,600 个隐藏维度,较普通 GNN 模型更为复杂。

基于下列特征,每个原子和化学键在 Chemprop 中生成了特征向量:

1、原子数、每个原子的键合数、形式电荷、手性、与氢原子键合数、杂化、芳香性及原子质量等原子特征;

2、键型(单键、双键、三键或是芳香环等)、共轭性、是否成环及三维特性等化学键特征。

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图 7:Chemprop 的主要框架

**Chemprop 模型利用消息传播卷积神经网络对化合物的特征进行分析。**通过将相邻键的消息进行累加,随后将其与总键和进行对比,最后利用具有非线性激活函数的单个神经网络层对其进行处理,我们就可以得到一个化学键的消息。在进行固定数量的消息传递后,整个分子的消息被累加,得到代表这个分子的消息值。将这一值输入到前馈神经网络后,Chemprop 模型将输出一个与化合物活性相关的预测值。

目前,Chemprop 模型已被广泛运用于预测化合物的药物活性及筛选和开发新药。

2020 年,MIT 通过 Chemprop 从超过 1.07 亿个分子中筛选出了 8 种与现有抗生素结构不同的抗菌药物,并找到了在小鼠体内展现出广谱抗菌活性的药物分子 Halicin。2022 年,首都医科大学的研究团队利用 Chemprop 筛选出了一种可能的组织蛋白酶 L 抑制剂,为杀死新冠病毒提供了新靶点。

参考链接:

[1] doi.org/10.26434/ch…

[2] www.cell.com/cell/fullte…

[3] www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/article…

本文首发于 HyperAI 超神经微信公众平台~

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